Aplicando Dimensionless Quality by Design en el escalado de procesos e internalización de nuevos productos

La determinación del espacio de diseño es una excelente estrategia para obtener mayor conocimiento de nuestro proceso y habilitar tanto la optimización del mismo, como de su estrategia de control. No obstante, la no obligatoriedad de diseñar nuevos procesos por la vía sugerida por la ICH Q8 (Q11 en el entorno de los principios activos) y la aparente complejidad de los métodos estadísticos requeridos para el diseño experimental y obtención de modelos matemáticos, ha condicionado un nivel de implementación todavía bajo en el sector.

Este artículo aporta un nuevo enfoque del QbD, una motivación adicional para la implementación de ICH Q8/Q11 que las empresas farmacéuticas deberían considerar. No se trata únicamente de desarrollar nuevos productos, sino de aplicar la misma filosofía en la cualificación de equipos de fabricación y en procesos/productos a transferir, con cambio de escala u otras modificaciones en las características de los equipos. También puede emplearse como herramienta de evaluación en el control de los cambios, de modo que esta responda a una gestión del riesgo con objetividad fundamentada en los datos y el conocimiento.

¿Qué es Dimensionless QbD?

Las ecuaciones del espacio de diseño no son más que funciones lineales con los Critical Quality Attributes (CQA), como respuesta y los Critical Material Attributes (CMA) y Critical Process Parameters (CPP) como predictores. Si los términos respuesta y predictores no te resultan familiares, piensa respectivamente en la Y y en las X de una ecuación.

Dada la naturaleza de las variables, sus unidades de medida son las propias del parámetro (m³/h para el caudal de aire, grados centígrados para la temperatura, revoluciones por minuto para la velocidad de agitación, etc.). Imagínate que tus modelos matemáticos no dependieran de las unidades de medida por el hecho de sustituirlas por combinaciones que pierden dichas unidades de medida. Es decir, son adimensionales. En este punto se consigue que el modelo matemático no dependa de las dimensiones físicas del reactor o de la velocidad angular de giro en rpm.

Cuando el modelo matemático se adimensionaliza, permanece válido sin dependencia del equipo y las materias involucradas. Interesante. Parece que tenemos una solución para el scale up o, al menos, un excelente acelerador, dado que podemos predecir cómo va a comportarse el producto a escala industrial cuando aún está a escala piloto.

Vayamos ahora al ámbito de la cualificación de equipos y validación de procesos. Supón que caracterizas tu proceso de forma independiente al producto. ¿Qué? Sí, un modelo matemático adimensional universal que, entre otras cosas, te permitiría conocer cómo se comportará un nuevo producto con anticipación. Vistas las ventajas, ¿por qué no trabajar esta nueva vía de QbD?

Parámetros adimensionales

Aunque quizás no hayas caído en la cuenta, ya conoces algunos de ellos. Por citar los más comunes:

• Número de Arrhenius (a): razón entre la energía de activación y la energía térmica.
• Número de Reynolds (Re): relaciona la densidad, viscosidad, velocidad y dimensión típica de un flujo e interviene en numerosos problemas de diseño de reactores y fenómenos de transporte.
• Número de Bagnold (Ba): caracteriza el flujo granular de sólidos.
• Número de Bodenstein (Bo): distribución del tiempo de residencia.
• Número de Eckert (Ec): relaciona la energía cinética con la entalpía en transferencias convectivas de calor.
• Número de Graetz (Gz): caracteriza el flujo laminar en un conducto.
• Número de Morton (Mo): caracteriza la forma de burbujas y gotas.
• Número de Ohnesorge (Oh): relaciona viscosidad y tensión superficial en procesos de atomización de líquidos.
• Número de potencia de Newton (Np): relaciona las fuerzas de resistencia e inercia, empleado para el consumo energético de sistemas de agitación.

Obviamente, no es necesario conocerlos todos, mucho menos los más de 40 de los que podrás encontrar bibliografía. Se trata de disponer de los de uso más frecuente y de un sistema para construir los tuyos propios. Este sistema es el conocido como método p de Buckingham.

Método o teorema p de Buckingham

Este teorema establece que en un problema físico en el que intervienen n variables con m dimensiones distintas, las variables se pueden agrupar en n-m grupos adimensionales independientes.

Por ejemplo, si estudiamos la fuerza de arrastre de un fluido sobre un cuerpo (útil en el estudio de la validación de limpieza, por ejemplo), llegamos a tener dependencia de la viscosidad y velocidad del fluido, velocidad relativa entre el fluido y el cuerpo, dimensión del cuerpo a arrastrar. En estas 5 variables tenemos 3 magnitudes: distancia, masa y tiempo. Por tanto, podremos reducirlo a 5-3=2 variables adimensionales independientes, las cuales nos resultarán útiles en nuestra modelización matemática. Concretamente son los números de arrastre y de Reynolds. Sí, a partir de ahí podemos construir modelos matemáticos que no dependan de la magnitud, ni tan solo del fluido empleado.

Se intuyen ya las ventajas del método. Aun así, veamos un segundo ejemplo de refuerzo de forma resumida. Se trata de estudiar la mojabilidad de un sólido, como podría ser el caso de un proceso de amasado de un granulado o de un recubrimiento pelicular de comprimidos. Las variables que intervienen son el tamaño de las gotas, su velocidad de impacto, densidad, viscosidad y tensión superficial. En estas variables intervienen las dimensiones de distancia, tiempo y masa. Luego de la resta 5-3=2 conocemos cuantos parámetros adimensionales independientes deben quedar.

Tras desarrollo y despeje se llega a que los números de Reynolds y de Weber son suficientes para explicar cómo funciona el sistema. De nuevo, podemos proceder a estudiar modelos estadísticos que caractericen nuestro sistema con solo 2 parámetros que encierran información de las propiedades coligativas de los materiales involucrados, siendo válido para “distintos sólidos a mojar y distintos fluidos mojadores”.

Apoyo de modelos deterministas

Los modelos deterministas son los que ofrecen pronósticos fijos, sin variabilidad, fruto de la aplicación directa de una fórmula conocida previamente. Estos responden a preguntas del tipo, qué aceleración toma un cuerpo de masa conocida al aplicar una determinada fuerza (ley de Newton F=m·a), cómo de lejos caerá un proyectil lanzado a una velocidad determinada y con inclinación respecto al suelo conocida (ley de la cinemática para el tiro parabólico, x=1/2at²+v₀t+ x₀) o a qué concentración de soluto hay en una solución, conocida la absorción, a una longitud de onda concreta (ley de Lambert-Beer).

Por el hecho de su naturaleza determinista, estos modelos representan solo de forma aproximada el comportamiento real y generalmente son empleados únicamente para explicar el fenómeno y disponer de idea aproximada del orden de resultados. Sin embargo, son una fuente valiosa de conocimiento apriorístico que debe utilizarse tanto para reducir la experimentación requerida en el estudio del espacio de diseño, como para conocer el número y tipo de variables que están involucradas.

La reducción de experimentación aportada por los modelos deterministas es mayoritariamente fruto del establecimiento de lindes. En otras palabras, no se va a experimentar donde el problema no tiene solución dentro del marco determinista. Si lo hacemos, corremos el riesgo de plantear un diseño experimental teóricamente correcto, pero que carecerá de parte de resultados al no haberse podido materializar la experimentación. Las decisiones que tomamos sobre el diseño, su resolución y potencia perderán validez.

En cuanto a la identificación de las variables identificadas y su dimensionalidad, sigamos el ejemplo de la ley de Lambert-Beer. La concentración C es igual a la absorbancia (A) dividida por el producto del coeficiente de absorción (a) y la longitud (L) atravesada por la radiación electromagnética. La absorbancia es adimensional porque no es otra cosa que el menos logaritmo de la razón entre la intensidad de la radiación antes de entrar y al salir, es decir, las unidades de medida de la intensidad de la radiación se cancelan en la división. Por otro lado, L es medida con unidades de distancia y a emplea unidades de masa y longitud, concretamente M^-1L², tal como se expresa en el campo del estudio dimensional. Luego deducimos al aplicar el teorema p de Buckingham que necesitamos 3-2=1 parámetros adimensionales únicos en este caso. Como disponemos ya de un parámetro adimensional, la absorbancia, no requerimos buscar más y concluimos que la concentración es proporcional a la absorbancia.

El ejemplo es muy sencillo y nos parece obvio porque conocemos a priori la ley de Lambert-Beer, sin embargo, cuando lo aplicas a la “ley de tu proceso”, está todo por descubrir y la simplificación es bienvenida.

Áreas de aplicación

• Cualificación de equipos de fabricación

El estudio del espacio de diseño de forma adimensional en la cualificación de un equipo de fabricación nos habilita para proporcionar a los desarrolladores de nuevos productos el marco de referencia, dentro del cual se garantiza un buen diseño del proceso con elevada probabilidad.

Asimismo, permite estudiar qué equipo es el óptimo para ser utilizado con un producto/proceso particular. Y quizás el modo de empleo más frecuente en un futuro sea su aplicación en la gestión de cambios.

La pregunta que viene a la cabeza es “¿qué variables de respuesta (recuerda, las Ys) debo considerar si los parámetros de mi equipo son siempre CPPs?”. Esta cuestión debe reformularse de otro modo para que sea aplicable. Se trata de determinar la mejor combinación de parámetros de mi equipo para conseguir estabilidad y menor variabilidad para un target universal que debemos predefinir antes de empezar.

• Scale up

La transferencia del proceso a una escala mayor es uno de los ámbitos donde el dimensionless-QbD puede acortar más los tiempos, tan preciados en esta etapa del ciclo de vida del producto. En el caso de anticipar el estudio del espacio de diseño ya en escala piloto, facilitará enormemente las posteriores etapas, con una fuerte y temprana aportación de conocimiento sobre el producto y proceso.

Sigamos la mecánica anterior con un ejemplo práctico sencillo para facilitar la comprensión conceptual. Estamos ahora frente un proceso de homogeneización de una suspensión oral, es decir, tenemos un depósito con un sistema de agitación donde previamente hemos añadido las materias primas, incluyendo el agua. Comúnmente, nuestras guías de fabricación describen este proceso como la forma “agitar durante 30 minutos a 30 rpm”. Este tipo de descripción es ideal para la práctica rutinaria de fabricar un lote, sin embargo, no resulta útil en el desarrollo y escalado. De hecho, a excepción de tener equipos idénticos, es un error frecuente trasladar el proceso a un nuevo equipo y mantener los 30 minutos a 30 rpm creyendo que estás manteniendo las mismas condiciones o evitando ‘cambios en el registro’.

Este caso se soluciona empleando la velocidad lineal (v) en lugar de la angular (w), la primera en m/s en el extremo del agitador, la segunda contabilizada en vueltas dadas en 1 minuto. Para pasar de una a otra solo necesitamos conocer el radio del sistema agitador.

El concepto base en este ejemplo es que nuestro proceso es capaz de suspender la fórmula con la aportación de cierta energía cinética. La energía cinética es función de la masa y la velocidad, luego mantenido la masa invariable (suponemos cambio de equipo sin cambio en el tamaño del lote), la energía aportada es función única de la velocidad. Agitadores/equipos de distintos radios aportan distinta energía cinética a la misma masa, mientras la w es incapaz de distinguirse entre un proceso y otro. Sin embargo, v es distinta al considerar el radio y sí tiene un íntimo vinculo con la energía aportada.

Conclusiones

El empleo de magnitudes adimensionales en la determinación de espacios de diseño proporciona al QbD mayor potencia y extensión en su aplicabilidad. Si bien los mayores frenos para aplicar QbD han sido y son la dificultad regulatoria y la falsa creencia de un mayor tiempo y coste en el desarrollo de nuevos productos, no perdamos de vista que las aplicaciones aquí comentadas no forman parte del dosier de registro y facilitan enormemente las futuras tareas de investigación ante no conformidades. Sin duda alguna, el dimensionless-QbD merece ser considerado si realmente queremos dar velocidad a la obtención de conocimiento, minimizar la experimentación, facilitar el escalado, validar robustamente nuestros procesos y permitir evaluaciones de riesgo de mayor objetividad en el control de cambios.

Datos del autor

Nombre	Miquel Romero Obón
Empresa	Almirall
Cargo	QA Senior Manager Plantas Farma