î NORMATIVA Ana D’Ors Beatriz Carrero PhD Toxicología Azierta PhD, Farmacología Azierta CÁLCULO DE LOS LÍMITES DE EXPOSICIÓN EN LA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS 50 MAYO/JUNIO16 FARMESPAÑA INDUSTRIAL En este artículo se profundiza en los métodos de cálculo y análisis de los límites de exposición a APIS residuales en plantas destinadas a la manufactura de fármacos de uso animal, cuyo control es imprescindible para evitar la exposición de animales y, consecuentemente, de la población general. La contaminación cruzada en las plantas multiproducto supone un riesgo para la población, que puede exponerse accidentalmente a los principios activos a unos niveles peligrosos para la salud. En el caso de fármacos destinados a sanidad animal, la exposición accidental de los animales a través de la medicación puede suponer grandes pérdidas económicas y también problemas de salud pública por alcanzar a la población de forma secundaria, debido al consumo de alimentos procedentes de animales tratados. Es necesario establecer mecanismos para garantizar la seguridad de los animales expuestos a los principios activos residuales presentes en el medicamento y la seguridad de los consumidores potencialmente expuestos a los APIs (principios activos) residuales en alimentos derivados de estos animales. Normativa Tanto la directriz de la EMA (EMA/CHMP/ CVMP/SWP/169430/2012) ya implementada para medicamentos de uso humano y que entrará en vigor en junio de 2016 para veterinarios, como las revisiones de los capítulos 3 y 5 de las GMP (en vigor desde el 1 de marzo 2015) determinan una nueva forma de afrontar el análisis de riesgo para instalaciones multiproducto o la necesidad de instalaciones dedicadas, así como la fijación teórica de los límites de limpieza. La normativa de la EMA (EMA/CHMP/ CVMP/SWP/169430/2012) introduce como punto de partida la elaboración de informes toxicológicos y el cálculo científico de los valores de exposición diaria permitida (PDE) basado en datos farmacológicos, toxicológicos y farmacocinéticos. Estos valores son utilizados no sólo para definir los límites que deben cumplir las validaciones de limpieza, sino para evaluar la posibilidad de compatibilizar productos en una línea multiproducto y como criterio objetivo para definir el riesgo de contaminación de un producto con los restos del anterior. Es crucial que cualquier normativa que pretenda categorizar y controlar el riesgo de contaminación cruzada incluya a los medicamentos veterinarios, recogiendo sus diferencias y peculiaridades con respecto a las sustancias farmacéuticas de uso humano. La fabricación y uso de medicamentos para animales de consumo en Europa está regulada por la Agencia Europea del Medicamento y el principal objetivo de este control es evitar que los residuos farmacológicos procedentes de los tratamientos veterinarios pasen al consumidor vía alimentaria. Para ello se establecen tiempos de espera entre el fin del tratamiento y el sacrificio, o entre el fin del tratamiento y la comercialización de materias primas procedentes del ganado tratado, que serán más o menos estrictos en función de las características farmacológicas y toxicológicas del principio activo y de las diferencias en cuanto a la especie de destino: Las sustancias bioacumulables o aquellas que sean consideradas neurotóxicas, carcinógenas, genotóxicas, o estén asociadas a toxicidad en la reproducción, así como principios activos altamente sensibilizantes que produzcan toxicidad independiente de la dosis de exposición, tendrán tiempos de espera más largos o incluso tendrán prohibido su uso en animales destinados a la producción de alimentos. Niveles máximos de residuos (MRLS) versus PDE Los Niveles Máximos de Residuos (Maximum Residue Levels o MRLs) son valores umbral que recoge la normativa CR (EU) No 37/2010, específicos del principio activo y que permiten validar si estos tiempos de espera se están cumpliendo, protegiendo al consumidor de la exposición a los posibles residuos del tratamiento. Aunque son muy útiles como marco de referencia, no pueden extrapolarse para las validaciones de limpieza y análisis de riesgo en plantas multiproducto, por una serie de diferencias en cuanto a objetivos y aplicación: 1. Para el cálculo de valores MRLs se considera que la exposición previa del animal al principio activo es controlada (con excepción de ciertos biocidas). Conocemos la dosis, el tiempo de aplicación, los efectos, etc. Cuando hablamos de exposiciones por contaminación cruzada por propia definición todas son accidentales y desconocidas. 2. Al establecer los valores MRLs, aun considerando que el ganado puede recibir el tratamiento por cualquier vía (parenteral, oral, intramamaria, tópica…), la exposición de la población al residuo es siempre por vía oral a través del consumo de alimentos procedentes del animal contaminado. Sin embargo, en el análisis de riesgos de fabricación en plantas multiproducto, es imprescindible tener en cuenta la vía indicada de los medicamentos producidos en la
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