NORMATIVA planta (oral en premezclas para piensos medicados, tópica en fabricación de antiparasitarios externos, etc.). 3. En los valores MRLs es fundamental tener en cuenta el comportamiento farmacológico de la sustancia en el organismo de la especie destino, las diferencias de toxicidad entre el principio activo primario y sus metabolitos, los residuos generados y su ritmo y vía de excreción, etc. porque la exposición de la población a la sustancia siempre se produce después de un metabolismo previo por el organismo del animal. Por el contrario, la contaminación de un API durante la fabricación implica que la contaminación no se producirá con un residuo ni metabolito, sino con el principio activo primario. Definición de los límites de exposición. Los límites de exposición van a ser definidos a partir de los valores de exposición diaria permitida (PDE), definiéndose este valor como como la dosis de un producto que puede penetrar en el organismo diariamente, durante toda la vida, sin que resulte perjudicial para la salud. El cálculo del PDE va a ser individual para cada API y parte de la evaluación científica de todos los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles, a nivel tanto pre-clínico como clínico. Estos valores son utilizados no sólo para definir los límites que deben cumplir las validaciones de limpieza, sino para evaluar la posibilidad de compatibilizar productos en una línea multiproducto, para categorizar el nivel de riesgo de los APIs a partir de un dato objetivo y como criterio para definir el riesgo de contaminación cruzada pudiendo definir unas medidas técnicas y organizativas acordes con cada situación. En el caso de medicamentos veterinarios, para el cálculo del PDE es necesario tener en cuenta las características de cada especie animal y sus particularidades con respecto a humanos: w Ciclos de vida y tratamientos más cortos. w Pesos muy variables: de 100 veces inferior en avicultura o piscicultura a 100 veces superior en producción bovina, al calculado para la especie humana. w Diferencias fisiológicas de la especie que afectan a la farmacocinética y farmacodinamia: La inactivación por el pH ruminal puede implicar una menor toxicidad para ciertos principios activos si el animal contaminado es un rumiante, respecto a si es un monogástrico. Figura 1 Etapas para la determinación del PDE w Vías de administración exclusivas (intramamaria, bolos orales de liberación lenta) etc. Para medicamentos veterinarios la EMA en sus directrices de noviembre de 2014, EMA/ CHMP/CVMP/SWP/169430/2012, establece que si bien sería posible calcular un valor de PDE para valorar el riesgo en cada una de las especies diana, un enfoque más práctico es asumir que es la población humana la que va a exponerse y, por lo tanto, el nivel de contaminación puede establecerse a partir de los datos de toxicidad para humanos. El valor obtenido debe asegurar por principio de precaución que ni la especie de destino ni el consumidor se vean afectados por la contaminación, y aunque lo normal es que la dosis que reciba la población a través de alimentos procedentes de un animal contaminado accidentalmente sea insignificante, sí que es importante tener en cuenta los posibles metabolitos y sus diferencias en cuanto a toxicidad con el principio activo no metabolizado. El disponer de un único valor PDE para cada API, calculado a partir del peso y los factores de corrección aplicados a la especie humana, nos permite clasificar y categorizar en función de la peligrosidad de cada uno de ellos, con un valor normalizado para todos. En el caso de principios activos destinados a animales no relacionados con la producción de alimentos (caballos, perros, gatos, etc.) la normativa es menos específica ya que no existe un riesgo directo para la población, pero se exige igualmente la caracterización del riesgo mediante el establecimiento de un valor umbral seguro. En estos casos es aún más importante no sólo una revisión bibliográfica pormenorizada sino también el criterio del experto que permita que los valores obtenidos sean comparables con el resto, a la hora de la categorización y la aplicación de las medidas de control. En todos los casos sería necesario considerar las especificaciones concretas asociadas a cada especie diana. Cálculo de PDE Tanto en las directrices de la EMA (EMA/ CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) como los anexos 3 de la ICH Topic Q3C (R4) y VICH GL18(R) y en el anexo 1 de la guía ICH Q3D (Elemental impurities) se encuentra definida la ecuación de cálculo del valor de PDE como: En general la determinación del PDE se realiza en varias etapas (ver figura 1). 1. Identificación de peligros asociados al API Se realiza una revisión de todos los datos disponibles (en animales y humanos) para cada producto. Esta revisión incluye recopilar información sobre mecanismo de acción, estudios de toxicidad aguda, toxicidad con dosis repetidas, potencial carcinogénico, estudios de genotoxicidad in-vitro e in-vivo, estudios toxicológicos sobre reproducción, etc. En la revisión bibliográfica se emplearán bases de datos médicas y toxicológicas (Medline, Toxline, DART, CCRIS, etc.), monografías, fichas de seguridad, libros, artículos científicos y en general todas aquellas fuentes fiables, revisadas por pares o respaldadas por una institución de referencia como FDA o EMA. 2. Identificación de los efectos críticos asociados a la sustancia. Una vez revisados y evaluados todos los estudios tanto preclínicos como clínicos es necesario identificar el efecto o efectos críticos asociados al API objeto de estudio, a partir de los cuales obtendremos los valores de NOAEL (o LOAEL en su defecto) que se utilizarán como punto de partida en el cálculo del PDE. En medicamentos veterinarios se debe prestar especial atención al seleccionar el efecto crítico a las diferencias de sensibilidad entre las especies de destino, con preferencia de los estudios en las especies más sensibles. 3. Establecer el valor de NOAEL El valor de NOAEL o dosis máxima que no produce efectos adversos observables (No- Observed-Adverse-Effect-Level) para los 52 MAYO/JUNIO16 FARMESPAÑA INDUSTRIAL
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