DRUG DELIVERY SYSTEMS Figura 4. Pasos seguidos para la fabricación de medicamentos en comprimidos (A) y en cápsulas (B). Existen diversos medicamentos actualmente en el mercado que utilizan DPIs basados en cápsulas (Spiriva, Ultibro, Seebre, Novolizer, Formadil, Tobi, etc), cuyo modo de uso facilita la adherencia al tratamiento por parte de paciente. En el momento del uso, el paciente debe colocar la cápsula en el inhalador y presionar un botón para que la cápsula sea perforada con unas agujas creando un pequeño agujero en ella. Tras una inspiración del paciente, el polvo es aerosolizado abandonando la cápsula y el dispositivo de inhalación para ser transportado al tracto respiratorio (Fig. 3). Cápsulas duras como primera opción: razones de peso 1. Cinética del desarrollo de un medicamento de dosificación oral: Los formuladores están buscando continuamente formas farmacéuticas que les permitan acortar el ciclo de desarrollo de un producto farmacéutico. Una forma de lograr esto es producir una formulación válida que pueda utilizarse desde las pruebas iniciales hasta la producción final a gran escala con un mínimo de modificación. El uso de cápsulas evita el incremento de tiempo de desarrollo y comprobaciones necesarias ante un posible cambio de formulaciones y/o formas de dosificación que puedan ser usadas más tarde durante el proceso del desarrollo. Al comienzo del proceso de desarrollo de productos farmacéuticos, el formulador se enfrenta a menudo con la tarea de proporcionar una forma de dosificación eficaz para realizar ensayos a pequeña escala, teniendo en cuenta que el principio activo disponible para la prueba es limitada. Por lo tanto, se debe prestar especial atención en no desperdiciar el material. Las cápsulas permiten al formulador cumplir estos objetivos debido a su flexibilidad en los tipos de ingredientes de llenado utilizados y su capacidad para adaptarse a las variaciones en las cantidades de dosificación desde los ensayos de pre-formulación pasando por todas las fases hasta el escalado final de producción. Por otro lado en algunas ocasiones los ensayos clínicos se realizan en cápsulas hasta finalizar la fase II. La decisión de cambiar de forma farmacéutica en esta fase supondría una revalidación de los ensayos de biodisponibilidad del medicamento con el consecuente incremento de tiempo y coste del desarrollo del mismo. 2. Las cápsulas representan una forma de dosificación ideal para ensayos clínicos de doble ciego. Se fabrican en colores opacos que pueden enmascarar su contenido. 3. Coste de producción Sin lugar a duda, acortar el ciclo de desarrollo de un producto farmacéutico repercute directamente tanto en el coste de producción como en los pasos a seguir durante la fabricación de un producto en cápsula dura frente a un comprimido. A diferencia de los comprimidos, en las cápsulas el contenido no sufre compresión por lo que los pasos a seguir en un proceso típico de fabricación de una cápsula son menores que en la producción de un comprimido (Fig. 4). Cabe destacar además, que el proceso de fabricación de un medicamento en cápsula es menos estresante ya que el principio activo no sufre o está sujeta a menos fuerzas de compresión. En el caso en que la cápsula se dosifique con polvo seco compactado, la fuerza aplicada para su formación es de 10-100 N en comparación con la fuerza de 10-100 KN aplicados durante el proceso de compresión de un comprimido. El tiempo de aplicación de la fuerza de compresión en máquinas oscila entre 5 a 100 milisegundos. Como resultado, puede ocurrir el fenómeno conocido como “polimorfismo”, que da lugar a estructuras diferentes de la molécula con diferentes propiedades. Un caso que ejemplifica este fenómeno es el paracetamol que puede presentar dos formas polimórficas con diferente biodisponibilidad, por lo que entre otras razones (compresibilidad difícil) es necesario trabajar con una compactación de granulación húmeda para evitar este fenómeno. Otros factores que pueden incrementar el coste en la producción es la inversión de capital inicial para equipos que es superior en máquinas de compresión que en máquinas llenadoras de cápsulas. Además algunos servicios de instalación y operación necesarios para la puesta en marcha de las máquinas de compresión son muy costosos como por ejemplo el sistema de agua purificada, aire comprimido, vacío, calefacción, ventilación y aire acondicionado. Por el contrario, la inversión en instalaciones de fabricación de cápsulas es aproximadamente un 25% menor que la requerida por las instalaciones de fabricación del comprimido. El ahorro de capital es menos evidente si se fabrican comprimidos no recubiertos3. Asimismo, hay que tener en cuenta los costes analíticos y de validación que dependen en gran medida de la complejidad del proceso de producción y pueden incluir un mayor número de análisis para controlar las distintas etapas de fabricación (por ejemplo, durante la granulación vía húmedo, recubrimiento, etc.). Por ello cabe mencionar que los comprimidos llevan en general un mayor número de pasos durante la fabricación por lo que la validación de proceso es más compleja y puede resultar en un aumento del número de los análisis y controles en proceso. Sumado a que la compresión y el recubrimiento son procesos separados que se realizan en diferentes áreas, la fabricación de medicamentos en cápsulas duras resulta ser menos costosa que los comprimidos obtenidos por granulación vía húmeda o con recubrimiento. Preferencias y cumplimiento de los tratamientos En el estudio realizado por Overgaard y colaboradores4, la encuesta llevada a cabo a los pacientes sobre la preferencia de las formas de dosificación oral indicó una aceptación de las cápsulas tres veces superior a los comprimidos. Una de las razones principales argumentada por los pacientes sobre la preferencia 58 MARZO/ABRIL16 FARMESPAÑA INDUSTRIAL
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