NORMATIVA efectos críticos identificados, es el punto de partida para el cálculo del PDE. La elección del valor de NOAEL es función del toxicólogo en base a la información disponible y siguiendo unos criterios fijados. Teniendo en cuenta que los valores de NOAEL van a depender del diseño experimental, es el experto quien tiene que valorar la fiabilidad de los datos de partida y la validez de un determinado estudio para ser considerado fuente de valor de NOAEL. En cuanto a los criterios de selección a tener en cuenta por el toxicólogo para determinar el valor de NOAEL estará, no sólo considerar el estudio que contemple los efectos críticos asociados al API, sino también tener en cuenta la especie más sensible, la especie más similar a humanos o a la especie diana (target species) en cuanto a efectos críticos se refiere, la mayor duración del estudio (en función de la especie), el mayor número de dosis ensayadas, el intervalo entre dosis, la misma vía de administración, etc. En caso de que no sea posible determinar un valor de NOAEL será necesario utilizar un valor de LOAEL o dosis más baja capaz de producir efectos adversos (Low- Observed-Adverse-Effect-Level) como punto de partida, aplicando su correspondiente factor de corrección. 4. Aplicación de los factores de corrección o ajuste Los factores de incertidumbre, corrección o ajuste (figura 2) permiten corregir las características del estudio del que se extraiga el valor de NOAEL, para poder calcular el valor límite. Para asegurar la trazabilidad de todo el proceso, se debe justificar la selección de cada uno de ellos, incluso si se toma el valor por defecto. F1 o Variabilidad Interespecífica Permite la extrapolación entre la especie del estudio (animales de experimentación) y el ser humano (aunque se trate de un medicamento veterinario) y se calcula en función del ratio de la superficie corporal. Se partirá de datos en animales en determinados supuestos: w El efecto crítico sea de gran relevancia y severidad (teratogénesis, carcinogenicidad, etc) y no existan datos clínicos. w El principio activo sólo esté autorizado para su uso en sanidad animal. w El compuesto esté en proceso de desarrollo y los datos clínicos no estén aún disponibles. w Los valores para este factor varían desde 2 (perros) hasta 12 (ratones), tomando valor 1 cuando partimos de datos obtenidos en humanos. F2 o Variabilidad Intraespecífica Por convenio para cubrir toda la variabilidad entre individuos. Las diferencias intraespecíficas pueden tener origen en la toxicocinética, metabolismo, polimorfismo genético, edad, género, estado sanitario o nutricional, etc. Este factor permite asegurar la protección de subpoblaciones sensibles, como niños o ancianos. Toma valor 10. F3 o Duración del estudio Es un factor que considera la duración de los estudios toxicológicos de los que partimos y teniendo en cuenta la especie, con valores entre 1 (para estudios que duran la mitad de la vida media del animal) y 10 (en estudios de corta duración, menor de tres meses para roedores y menos de dos años para no roedores). F4 o Nivel de severidad toxicológica. Este factor (1-10) se aplica en función de la naturaleza de la toxicidad y la severidad y reversibilidad de los efectos, según los hallazgos toxicológicos asociados al API y que han sido puestos en evidencia en la etapa de identificación de peligros. Efectos teratógenos, carcinogénicos y neurotóxicos tienen que estar contemplados en este factor de seguridad. La posible bioacumulación también debe ser tenida en cuenta aquí (especialmente en medicamentos destinados a animales de consumo), ya que multiplica el riesgo de exposición del consumidor por vía alimentaria. La EMA no prevé un factor de corrección adicional para el cálculo del PDE que tenga en cuenta la bioacumulación, por lo que estos datos deben considerados por el experto a la hora de establecer el factor F4. Además, la cantidad y la calidad de los datos disponibles pueden tenerse en cuenta para elevar este factor como medida de protección adicional en el caso de que la información relevante sea escasa. F5 o factor de corrección de LOAEL Como se ha indicado en apartados anteriores, se puede dar la posibilidad de que no se disponga de valores de NOAEL por lo que ya está establecido por la EMA que se puedan utilizar valores de LOAEL como punto de partida para el cálculo de PDE. En este caso se tendrá que incorporar un factor F5 de corrección asignándole un valor de 10. PK. Ajuste farmacocinético Al extrapolar datos entre distintas vías de administración, será necesaria su transformación en función de las diferencias de biodisponibilidad debidas a cada una de las vías. Si las diferencias entre la vía del estudio utilizado para la obtención del NOAEL/LOAEL y la de la exposición que deseamos analizar son mayores de un 40%, siendo la biodisponibilidad de la vía del estudio menor que la de exposición, es necesario transformar el valor según la siguiente fórmula: Se asume por defecto una biodisponibilidad del 100% para las vías inhalatoria y e intravenosa, a menos que existan datos que indiquen lo contrario. Manteniendo el enfoque práctico de la guía, siempre que existan datos disponibles sobre valores de biodisponibilidad en humanos se utilizarán, reservándose los valores en 54 MAYO/JUNIO16 FARMESPAÑA INDUSTRIAL C M Y CM MY CY CMY K Figura 2. Factores de ajuste o incertidumbre
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