TABLA 1. APROXIMACIONES AL DESARROLLO FARMACÉUTICO. ICH Q8 (R2) También existen razones competitivas y de negocio en la aplicación de QbD, debido a las recomendaciones en este sentido de las agencias reguladoras y muy especialmente en el caso de la FDA americana, que ha impulsado esta iniciativa desde su origen. Por estos motivos, existe una tendencia generalizada a una racionalización en la aplicación de QbD, que podemos denominar QbD Modular, y que no es otra cosa que adaptar la aplicación de la metodología QbD de manera eficiente a los diferentes productos en función del riesgo. ¿Es necesario aplicar QbD? La Guía ICH Q8 1 en su Apéndice 1 incluye una Tabla para distinguir las dos aproximaciones al desarrollo farmacéutico: el tradicional o “minimal approach” y el QbD o “enhanced approach”. En la Tabla 1 se presenta una traducción “libre” que pone de manifiesto las diferencias significativas entre ambas, ventajas e inconvenientes. El “minimal” se corresponde con lo que entendemos por un desarrollo empírico basado en la experiencia y en una serie de pruebas de ajuste de condiciones “trial error”. El “enhanced” es un desarrollo QbD sistemático, que aplica todas las etapas de análisis de riesgos y diseño de experimentos (DoE) necesarios para definir una formulación y un proceso “robustos”, es decir INDUSTRIAL ENERO/FEBRERO16 73 FARMESPAÑA que funcionen a escala industrial de manera consistente durante toda su vida comercial. En función del nivel de conocimiento adquirido, se pueden proponer estrategias de control avanzadas con PAT (tecnologías analíticas de proceso) y RTRT (liberación en tiempo real). Además de este escenario general definido por las Guías ICH, la FDA dio un paso más en enero de 2013 al definir los contenidos “mínimos” QbD que exige para el registro de medicamentos genéricos en US que básicamente son: w QTPP: Perfil de calidad del producto. w CQAs: Atributos críticos de calidad identificados. w Definición detallada del proceso y CPPs: parámetros críticos de proceso identificados. w Estrategia de control, concepto amplio que no se limita solamente al control final y a la verificación del cumplimiento de las especificaciones. También hay que destacar que la oficina de genéricos US FDA dispone de un sistema llamado “Question Based Review”, que consiste en una batería de preguntas que deben poder ser contestadas con la información del “Quality Overall Summary”. Este sistema facilita al evaluador encontrar la información que soporta el grado de conocimiento adquirido por el fabricante sobre su producto y el proceso de fabricación que propone. Si no se ha realizado un desarrollo sistemático QbD hay preguntas que son difíciles de contestar. Sin embargo, esto no quiere decir que haya obligación de presentar en el ANDA de manera formal los espacios de diseño, PAT etc., pero sí los estudios que justifican Aspecto Minimal Approach Enhanced/ QbD Approach General • Empírico, basado en conocimiento previo: (experiencia, bibliografía) para definir las condiciones de prueba iniciales. • Cambia solo una variable cada vez (en cada prueba). Con esta metodología de trial/ error es muy difícil encontrar condiciones óptimas y/o robustas ante la ausencia de un mapa que contenga la dirección de optimización. • Sistemático: Establece relaciones causa-efecto entre los inputs al proceso y la calidad final del producto. • Multivariable: cambia todas las variables en una secuencia de pruebas prediseñadas: DoE • Se obtienen Espacios de Diseño: conocimiento de la combinación de condiciones en donde se cumplen los requisitos de calidad del producto. • Se puede utilizar PAT (opcional) Proceso • Fijo • Validación basada en los tres lotes consecutivos a escala industrial. • Foco en reproducibilidad. • Flexibilidad: Variable dentro del espacio de diseño. • Validación continuada en el ciclo de vida. • Foco en robustez y estrategia de control. • Uso de control estadístico de procesos. Control de proceso • IPCs decisiones “go-no go” • Análisis off-line • Monitorización (on going verification) de variables críticas para la mejora continua. • Posibilidad de utilizar PAT. Especificaciones • Definidas en base a datos disponibles previa presentación de registro. • Método de control principal: “quality by testing” • Definidas en base al QTPP (performance deseada del producto. • Son solo una parte de la estrategia de control. Estrategia de Control • Quality by Testing”: la calidad del producto se asegura mediante controles durante el proceso, muestreo y control final para liberación. • Quality by Design: el conocimiento del proceso posibilita una estrategia basada en gestión de riesgos. Los controles tienden a desplazarse del final (producto terminado) a fases más tempranas. • Posibilidad de liberación en tiempo real o disminución de controles finales. Gestión de calidad y ciclo de vida • Reactiva: solución de problemas y acciones correctivas. • Foco en acciones preventivas y mejora continua. Tabla 1. Aproximaciones al desarrollo farmacéutico. ICH Q8 (R2). EL DESARROLLO QBD SISTEMÁTICO PERMITE OBTENER LOS ESPACIOS DE DISEÑO, QUE A SU VEZ PERMITEN “VISUALIZAR”, COMO SI DE UN MAPA SE TRATARA, CUÁLES SON LAS CONDICIONES ÓPTIMAS DE FABRICACIÓN. ESTO FACILITA ENORMEMENTE LAS TAREAS DE TRANSFERENCIA TECNOLÓGICA, LA FABRICACIÓN COMERCIAL ROBUSTA Y CONSISTENTE, Y MINIMIZAR LOS RIESGOS DE CALIDAD Y POR TANTO LOS COSTES ASOCIADOS
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